트랜스

Nature Communications 14권, 기사 번호: 871(2023) 이 기사 인용

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박테리아는 VI형 분비 시스템(T6SS)을 사용하여 이펙터를 주입하여 다른 박테리아의 성장을 억제할 수 있습니다. T6SS 이펙터는 종종 세포골격을 표적으로 삼아 박테리아 생존을 촉진하기 위해 진핵 세포에 주입될 수도 있습니다. 여기에서 우리는 Klebsiella pneumoniae의 트랜스킹덤 항균 T6SS 이펙터 VgrG4가 미토콘드리아 네트워크의 단편화를 유발한다는 것을 보여줍니다. VgrG4는 소포체(ER) 단백질 미토푸신 2와 함께 국소화됩니다. VgrG4는 ER에서 미토콘드리아로 Ca2+의 전달을 유도하여 Drp1(미토콘드리아 분열 조절제)을 활성화하여 미토콘드리아 네트워크 단편화를 유도합니다. Ca2+ 상승은 또한 선천성 면역 수용체 NLRX1의 활성화를 유도하여 활성산소종(ROS)을 생성합니다. NLRX1에 의해 유도된 ROS는 NF-κB 억제제 IκBα의 분해를 조절하여 NF-κB 활성화를 제한합니다. IκBα의 분해는 유비퀴틴 리가제 SCFβ-TrCP에 의해 유발되며, 이는 NEDD8에 의한 컬린-1 서브유닛의 변형을 필요로 합니다. VgrG4는 NEDD8 결합 효소인 Ubc12를 비활성화하여 cullin-1의 NEDDylation을 폐지합니다. 우리의 연구는 미토콘드리아 변경을 통한 진핵 세포의 T6SS 조작의 예를 제공합니다.

미토콘드리아는 14억 5천만년 전 리케차(Rickettsia) 속과 관련된 내공생 α-프로테오박테리움(α-Proteobacterium)에서 유래되었습니다1. 이러한 박테리아 기원과 일치하게, 미토콘드리아는 카디오리핀의 존재와 콜레스테롤의 부재를 특징으로 하는 내부 막이 있는 이중막으로 구분됩니다. 여기에는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)라고 불리는 작은 원형 게놈과 단백질 합성을 위한 기능적 기계가 들어 있습니다2. 그러나 대부분의 박테리아와 달리 미토콘드리아는 매우 역동적이며 그 형태는 엄격하게 조절되는 두 가지 반대 사건인 핵분열과 융합 사이에서 균형을 이룹니다. 이러한 과정은 세포가 대사 또는 환경적 스트레스를 경험할 때 기능성 미토콘드리아를 유지하는 데 필수적입니다3.

미토콘드리아는 진핵 세포 기능의 기본입니다. 이는 내부 미토콘드리아 막을 가로지르는 막 전위의 생성 및 활용과 관련된 트리카르복실산(TCA) 주기 중간체의 산화 시 세포의 에너지 생산에 핵심입니다4. 미토콘드리아는 또한 세포내 Ca2+5의 항상성에 참여합니다. 소포체(ER)와의 물리적 근접성과 조절된 Ca2+ 채널, 미토콘드리아 칼슘 유니포터(MCU) 복합체5의 존재로 인해 고농도의 Ca2+가 미토콘드리아 기질에 축적될 수 있습니다5. 이 Ca2+ 항목은 세포사멸을 통한 세포 사멸과 연관될 수 있습니다5. 마지막으로, 미토콘드리아는 ROS와 감염 감지를 통해 세포 내재 방어에도 기여합니다6. 세포 과정에서 이러한 중심적인 역할로 인해 미토콘드리아는 병원체의 주요 표적으로 떠오르고 있습니다7.

미토콘드리아의 박테리아 기원은 흥미로운 질문을 불러일으킵니다. 병원균은 다른 박테리아 경쟁자에 대한 방어를 위해 배포하는 것과 동일한 시스템을 사용하여 미토콘드리아와 상호 작용합니까? 예를 들어, 박테리아는 VI형 분비 시스템(T6SS)을 사용하여 1단계 과정으로 이펙터를 표적 세포에 전달함으로써 다른 박테리아의 성장을 제한합니다8. 이러한 항균성 T6SS 효과기는 펩티도글리칸, 핵산 또는 막 인지질과 같은 박테리아 세포의 필수 요소를 표적으로 합니다8. 포유류 세포에 전달된 T6SS 이펙터의 몇 가지 예도 있습니다. 이러한 이펙터는 대부분 세포골격을 표적으로 삼고 세포내 생존과 박테리아 내재화에 영향을 미칩니다9. 그러나 놀랍게도 현재까지 미토콘드리아를 표적으로 하는 T6SS 이펙터는 보고되지 않았습니다.

최근 우리는 고독성 Klebsiella pneumoniae 균주 CIP52.145(이하 Kp52145)의 T6SS를 해부했습니다. 이 균주는 침습성 K. pneumoniae 균주10,11에서 발견되는 모든 인자를 암호화합니다. 우리는 박테리아 내 및 박테리아 종간 및 항진균 경쟁에서 T6SS의 역할을 입증했습니다. 우리는 VgrG4를 박테리아, 효모 및 곰팡이를 중독시키는 새로운 트랜스 왕국 T6SS 이펙터로 특성화했습니다. vgrG4는 인간 침습성 감염 및 다약제 내성 균주와 관련된 분리주를 포함하여 NCBI(총 812개)에 나열된 Klebsiella 게놈의 10% 이상에서 인코딩됩니다. 절단 실험은 도메인 DUF2345를 포함하는 VgrG4 영역이 ROS 유도를 통해 미생물 독성을 발휘하기에 충분하다는 것을 보여주었습니다. 우리는 이 도메인을 Escherichia coli, Acinetobacter baumannii 및 Pseudomonas aeruginosa 균주의 다른 VgrG에 존재하는 ROS 독성 도메인(RTD)12라고 명명했습니다.